图片来自Science期刊。

本周又有一期新的Science期刊(2017年8月11日)发布,它有哪些精彩研究呢?让小编一一道来。

1.Science:重大突破!揭示III型CRISPR-Cas系统中的一种环腺苷酸信号通路
doi:10.1126/science.aao0100; doi:10.1126/science.aao2210


在一项新的研究中,来自立陶宛维尔纽斯大学的研究人员研究了嗜热链球菌(Sterptococcus thermophilus)III-A型CRISPR-Cas系统中的Cas10(以下称StCas10)是否具有ATP依赖的催化活性。他们通过生化反应实验证实在嗜热链球菌Csm(以下称StCsm)复合物中,Cas10亚基的GGDD基序负责将ATP转化为一种未知的反应产物X。
为了确定反应产物X的身份,这些研究人员利用聚丙烯酰胺凝胶电泳、HPLC和质谱技术证实反应产物X是一种环寡腺苷酸(cyclic oligoadenylate, cOA)混合物,其中环三腺苷酸(cA3)是主要的产物。这就表明作为对病毒核酸入侵作出的反应,在StCsm复合物中,Cas10亚基的GGDD活性位点催化cOA合成。
嗜热链球菌的III-A型CRISPR-Cas位点编码两个Csm6同源物:StCsm6和StCsm6’,不过它们都不是这个StCsm复合物的一部分。为了理解Csm6蛋白在嗜热链球菌CRISPR-Cas免疫系统中的作用,这些研究人员发现StCsm6和StCsm6’表现出不依赖于金属离子的单链RNA(ssRNA)降解活性,而且这种降解活性依赖于保守的HEPN活性位点上的氨基酸残基:RXXXXH。显著的是,它们的ssRNA降解活性是较弱的,仅在较高的蛋白浓度(微摩尔范围)下才是明显的。他们猜测StCsm复合物产生的cOA可能作为StCsm6和/或StCsm6’的CART结构域的配体发挥作用。他们首先证实cOA混合物显著地增加StCsm6和StCsm6’的单链RNA酶活性,降低所需的蛋白浓度大约1000倍,而且它们不能够降解双链RNA(dsRNA)和单链DNA(ssDNA),这意味着它们是ssRNA特异性的核酸酶。此外,通过开展一系列实验,他们证实StCsm6和StCsm6’的CARF结构域作为StCsm复合物产生的cOA配体的传感蛋白发挥作用。 
为了确定哪种cOA是StCsm6和StCsm6’的激活物,这些研究人员开展核酸酶测试,结果揭示出在所有测试过的cOA中,仅cA6(环六腺苷酸)激活StCsm6和StCsm6’的RNA酶活性。有趣的是,是cA4(环四腺苷酸)而不是cA6激活TtCsm6的RNA酶活性。在相同的反应条件下,线性的寡腺苷酸并不激活StCsm6或TtCsm6。这似乎表明cOA是多种III型CRISPR-Cas系统中通用的信号分子。这一发现提示着Csm6/Csx1和与Csm/Cmr复合物结合的其他CARF家族蛋白可能是由cOA调节的。

2.Science:揭示膳食纤维如何有助肠道保持健康
doi:10.1126/science.aam9949; doi:10.1126/science.aao2202

在一项新的研究中,来自美国加州大学戴维斯分校的研究人员发现肠道细菌消化膳食纤维产生的副产物如何作为合适的燃料协助肠道细胞维持肠道健康。
这项研究是比较重要的,这是因为它鉴定出一种让肠道菌群再次恢复平衡的潜在治疗靶标,同时让人们更进一步了解肠道菌群和膳食纤维之间的复杂相互作用。相关研究结果发表在2017年8月11日的Science期刊上,论文标题为“Microbiota-activated PPAR-γ signaling inhibits dysbiotic Enterobacteriaceae expansion”。在发表在同期Science期刊上的一篇标题为“Gut cell metabolism shapes the microbiome”的观点类型(Perspectives)论文将肠道细菌描述为体内抵抗潜在传染因子(如沙门氏菌)的防御系统中的“搭档”。
肠道细菌代谢可消化的膳食纤维,产生短链脂肪酸,这就指示大肠道内壁上的细胞最大化消耗氧气,因而限制扩散到肠腔(肠道内与被消化的食物直接接触的开放空间)中的氧气数量。
论文第一作者、加州大学戴维斯分校医学院医学微生物与免疫学助理教授Mariana X. Byndloss说,“令人关注的是,能够降解膳食纤维的有益肠道细菌不能在富含氧气中的环境中存活下来,这意味着我们的肠道菌群和肠道细胞一道形成一种维持肠道健康的良性循环。” 
这项新的研究鉴定出宿主受体过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator receptor gamma, PPARg)是负责维持这种保护循环的调节物。

3.Science:S-晶体蛋白允许鱿鱼眼睛适应海洋中的昏暗光线
doi:10.1126/science.aal2674; doi:10.1126/science.aao1456

在一项新的研究中,来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员揭示出鱿鱼眼睛能够适应水下的光线扭曲(light distortion, 也也译作光线畸变)的机制。他们在显微镜下分析了鱿鱼的眼睛部分,描述了他们的发现,随后针对这个参与鱿鱼视力的过程提供解释。相关研究结果发表在2017年8月11日的Science期刊上,论文标题为“Eye patches: Protein assembly of index-gradient squid lenses”。来自奥地利格拉茨医科大学的Tobias Madl在同期的Science期刊上针对晶状体如何发生作用和这项研究如何开展发表了一篇观点类型(Perspective)的标题为“Patchy proteins form a perfect lens”的文章。
之前针对鱿鱼的研究已证实它们的眼睛是独特的。它们的每个晶状体的折射率在中间是最大的,从中间到边缘逐渐变小。这种独特的鱿鱼晶状体明显地在经过进化后能够更好地处理海洋中的昏暗光线,从而允许鱿鱼比人类和其他具有传统的晶状体的生物看得更加清楚。在这项新的研究中,这些研究人员试图了解鱿鱼眼睛如何能够做到这一点。
这些研究人员切割鱿鱼眼睛,在显微镜下逐层地研究它们,并且利用小角度X射线散射更好地了解X光线遇到眼睛的每一层和晶状体时会发生什么。他们发现这种晶状体主要是由一种属于S-晶体蛋白家族(S-crystalline family)的球状蛋白凝胶组成的。他们将这种晶状体的折射率变化归因于这些S-晶体蛋白分子的排列。他们在这种晶状体的中间,这些S-晶体蛋白分子结合在一起,形成一个相对较大的结构。这些结构从这种晶状体的中间到边缘变得越来越小。在这种晶状体的边缘,这些结构仅由两个S-晶体蛋白分子组成。这适用于鱿鱼,这是因为这些结构允许照射到这种晶状体不同部分的光线发生不同的弯曲。结果就是鱿鱼在昏暗光线条件下看得更加清楚。


4.Science:重大突破!从结构上揭示出古生菌DNA折叠过程
doi:10.1126/science.aaj1849

在棕榈树、人类和一些单细胞微生物的细胞中,DNA以同样的方式发生弯曲。如今,在被称作古生菌(Archaea)的微生物中,通过研究结合到DNA上的组蛋白的三维结构,来自美国科罗拉多大学博尔德分校、科罗拉多州立大学和俄亥俄州立大学的研究人员发现了更加复杂的有机体存在着与古生菌非常类似的DNA折叠。相关研究结果发表在2017年8月11日的Science期刊上,论文标题为“Structure of histone-based chromatin in Archaea”。
科学家们长期以来就已知道在鱼类、树和人类等所有真核生物中的细胞都以精确相同的方式折叠DNA。DNA链缠绕在由8种组蛋白组成的“冰球(hockey puck)”的周围,形成核小体。核小体在一条DNA链上像珠子那样被串联在一起,形成念珠状结构(beads on a string)。这种念珠状结构的广泛保守性,让人们对它的起源提出问题。
这些研究人员揭示出尽管使用单种组蛋白(而不是真核生物中的四种组蛋白),这种古生菌以一种非常相似的方式折叠DNA,从而产生在真核生物核小体中发现的相同类型的折叠。但是也存在差异:这种古生菌DNA并不是在一条DNA链上形成念珠状结构,而是形成长长的超螺旋结构,即已经弯曲的DNA链再经折叠形成的较大的弯曲结构。
经证实,这种超螺旋结构形成是比较重要的。当科罗拉多大学博尔德分校博士后研究员Francesca Mattiroli与科罗拉多州立大学的Thomas Santangelo实验室一起引入干扰这种结构的突变时,这种古生菌细胞在应激条件下存在生长困难。更重要的是,这些细胞似乎不能正确地使用它们的一组基因。


5.Science:重磅!利用单细胞甲基化组鉴定出新的神经元亚型
doi:10.1126/science.aan3351

如今,在一项新的研究中,来自美国沙克生物研究所和加州大学圣地亚哥分校的研究人员首次分析了单个神经元中的DNA分子发生的化学修饰,从而提供迄今为止最为详细的信息来将一个脑细胞与它的相邻细胞区分开来。这是开始鉴定大脑中存在多少种神经元类型的关键一步,从而可能有助更好地理解大脑发育和功能障碍。每个细胞的甲基化组(methylome),即散布在DNA上的由甲基基团组成的化学标记模式,给出一种截然不同的读出值,从而有助这些研究人员将神经元分为不同的亚型。相关研究结果发表在2017年8月11日的Science期刊上,论文标题为“Single-cell methylomes identify neuronal subtypes and regulatory elements in mammalian cortex”。 
这些研究人员先是通过着重关注额叶皮层研究了小鼠和人类大脑。额叶皮层是大脑中负责复杂思维、社会行为和决策等的区域。他们从小鼠的额叶皮层中分离出3377个神经元,从一名死去的25岁的人的额叶皮层中分离出2784个神经元。
这些研究人员随后利用一种他们最近开发出的被称作snmC-seq的方法,对每个神经元的甲基化组进行测序。不同于体内其他细胞的是,神经元具有两种甲基化类型,因此这种方法绘制出这两种甲基化类型:CG甲基化和非CG甲基化。
他们发现基于甲基化模式,来自小鼠额叶皮层的神经元可分为16个亚型,而来自人类额叶皮层的神经元更加多样化,可分为21个亚型。相比于兴奋性神经元,抑制性神经元,即给大脑中的信息提供停止信号的神经元,在小鼠和人类之间表现出更加保守的甲基化模式。这项研究也鉴定出独特的之前从未确定出的人神经元亚型。这些结果有助更加深刻地理解是什么让人类大脑与其他动物的大脑区分开来。


6.Science:重大突破!发现识别熟悉脸部的两个新的大脑区域
doi:10.1126/science.aan1139


在一项新的研究中,来自美国洛克菲勒大学的研究人员开始揭示出大脑如何识别熟悉的面部的秘密。洛克菲勒大学神经系统实验室主任Winrich Freiwald和该实验室研究生Sofia Landi通过研究恒河猴(以下称实验用恒河猴),发现了大脑中的两个之前未知的区域参与脸部识别:能够将视觉感知(visual perception)与不同类型的记忆整合在一起的区域。相关研究结果发表在2017年8月11日的Science期刊上,论文标题为“Two areas for familiar face recognition in the primate brain”。
利用功能性核磁共振成像,Landi和Freiwald测量了当这些实验用恒河猴对其他猴子的脸部照片作出反应时,这些动物的大脑活动。在这些照片中,这些脸部被分为三类:熟悉(personally familiar)的猴子脸部,这些猴子与这些实验用恒河猴一起生活多年;视觉熟悉(visually familiar)的脸部,它们的照片已被这些实验用恒河猴看了几百次;完全不熟悉的脸部。(为了便于比较,他们也给这些实验用恒河猴看了熟悉的物体、视觉熟悉的物体和不熟悉的物体。)
这些研究人员期待这些实验用恒河猴的脸部处理神经网络以完全相同的方式对前两种脸部作出反应。恰恰相反,在对长期熟悉的猴子的脸部作出的反应当中,这种神经网络表现出更多的活性。与此同时,仅视觉熟悉的脸部实际上导致一些大脑区域的活动降低。这意味着这种神经网络在某种程度上能够区分熟悉的猴子脸部和视觉上熟悉的猴子脸部。
更令人吃惊的是,已与这些实验用恒河猴在一起生活多年的猴子的脸部促进大脑中的两个之前未知的脸部选择性区域激活。一个区域位于与所谓的陈述性记忆(declarative memory)相关联的一个大脑区域中。Freiwald说,另一个区域嵌入到与社会知识(如关于个人及其社会地位的信息)相关联的一个大脑中---“这种特殊的记忆在灵长类动物(当然包括人类)中得到高度发展”。


7.Science趣味研究:幻听时,你的大脑发生了什么?
doi:10.1126/science.aan3458


当大脑认为对世界的期望和信念比它实际接收的感官证据更重要时,我们就会产生幻觉。为了测试这一想法,耶鲁大学精神病学家Philip Corlett和Albert Powers以及同事们决定进行19世纪90年代的那场实验,并将其分成四组:voice-hearers(包括精神病患者和非精神病患者)和non-voice hearers(包括精神病患者和非精神病患者)。
研究人员训练每个人都将一张棋盘图像与1千赫兹、1秒长的音调联系起来。当研究人员改变音调的强度时(有时会完全关闭声音),参与者需要在听到声音时按下按钮,并增加或减少压力以表明他们的确信程度。利用磁共振成像扫描仪,研究人员在参试者做出选择时捕捉他们大脑的活动成像。
研究发现:容易听到声音的精神病患者和非精神病患者听到不存在音调的可能性几乎是健康对照组的五倍。并且,在没有声音的情况下,他们对自己听到声音的确信度要高28%。
此外,易听到声音的精神病患者和非精神病患的几个脑区中都显示出异常的神经活动,这些脑区负责监测我们对现实的内在表征。例如,一个人的幻觉越严重,他们小脑的活动就越少。小脑在计划和协调未来的运动中扮演着重要的角色,这一过程需要不断地更新对外界的感知。
这项新研究还用计算机模型区分了精神病患者和非精神病患者。精神病患者很难接受他们听到的声音只是幻觉,并且大脑中与精神病有关的区域活动发生变化,这些行为和神经影像标志可能是疾病早期迹象。因此该研究或许能帮助临床医生预测谁有可能患上精神分裂症,允许他们寻求早期治疗。 


8.Science:综述古生菌多样性和进化
doi:10.1126/science.aaf3883


古生菌是组成生命树第三分支的原核生物。在过去的十年里,对古生菌生物多样性和它们在进化中的作用的了解快速地增加。尽管发现了之前未知的古生菌群体和谱系,但是它们很少得到很好的研究。Anja Spang等人综述了古生菌的多样性和它们的基因组、代谢组和进化史,这有助阐明最近发现的古生菌谱系的生物学特征。


9.Science:公众对人体基因组编辑的态度虽然各异,但都认为应开展对话
doi:10.1126/science.aan3708


在一项新的研究中,这些研究人员评估了美国人对开展人体基因组编辑的看法,以及他们的态度如何推动公众讨论。他们发现公众对它的使用存在分歧,但一致同意开展对话是比较重要。相关研究结果发表在2017年8月11日的Science期刊上,论文标题为“U.S. attitudes on human genome editing”。 相比于大众针对这种技术的态度的之前研究,这项新的研究采取了一种存在更多细微差别的方法,研究了针对利用基因编辑用于疾病治疗或人体强化(human enhancement)的公众意见,以及针对能够遗传或不能遗传的基因编辑的公众意见。
这些研究人员,包括Scheufele、威斯康星大学麦迪逊分校生命科学传播教授Dominique Brossard和威斯康星大学麦迪逊分校传播艺术教授Michael Xenos,首先调查了研究参与者对利用基因编辑治疗疾病或进行人体强化(制造所谓的“设计婴儿”)的看法。尽管大约三分之二的参与者对治疗性编辑表达了至少一些支持,但是仅三分之一的参与者支持利用这种技术进行人体强化。